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高等生物的基因組DNA被緊湊地包裹在細(xì)胞的細(xì)胞核中。DNA緊密地纏繞在大量的被稱(chēng)作核小體的組蛋白線(xiàn)軸上。比如，人細(xì)胞以這種方式容納長(zhǎng)約兩米的DNA。然而，基因必須不斷經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄過(guò)程形成信使RNA（mRNA）來(lái)指導(dǎo)蛋白合成。此外，整個(gè)DNA在細(xì)胞分裂之前必須完成復(fù)制，而且DNA損傷也需要加以修復(fù)。因此，細(xì)胞必須有方法積極授予對(duì)它的基因組的訪(fǎng)問(wèn)權(quán)限。
這正是染色質(zhì)重塑蛋白（chromatin remodeler, 也譯作染色質(zhì)重塑劑）發(fā)揮作用的時(shí)候。染色質(zhì)重塑蛋白發(fā)揮著至關(guān)重要的作用：它們通過(guò)在核小體上來(lái)回地滑動(dòng)來(lái)拆開(kāi)DNA，替換單個(gè)組蛋白，讓DNA釋放出來(lái)用于轉(zhuǎn)錄，并且zui終在轉(zhuǎn)錄完成時(shí)再次壓縮它。鑒于所有的這一切都是以高度動(dòng)態(tài)的方式發(fā)生的，染色質(zhì)重塑蛋白讓細(xì)胞能夠快速地對(duì)它們的環(huán)境中的變化作出反應(yīng)---這對(duì)啤酒酵母和人細(xì)胞都是如此。在介導(dǎo)基因可及性（gene accessibility）時(shí)，染色質(zhì)重塑蛋白對(duì)發(fā)育和細(xì)胞分化是至關(guān)重要的；細(xì)胞類(lèi)型是由它們表達(dá)的一組基因來(lái)確定的，而染色質(zhì)重塑蛋白有助于確定細(xì)胞身份。
圖片來(lái)自Hopfner Group。
然而到目前為止，人們對(duì)染色質(zhì)重塑蛋白看起來(lái)是什么樣子以及它們?nèi)绾伟l(fā)揮作用知之甚少。 從分子角度而言，功能性的染色質(zhì)重塑蛋白通常是非常大的復(fù)合物，包含許多不同的蛋白組分，這些蛋白組分協(xié)調(diào)發(fā)揮它們的作用使得染色質(zhì)重塑蛋白類(lèi)似于分子機(jī)器。這些特征也使得確定染色質(zhì)重塑蛋白的詳細(xì)結(jié)構(gòu)是非常困難的。
如今，在一項(xiàng)新的研究中，德國(guó)慕尼黑大學(xué)基因中心結(jié)構(gòu)分子生物學(xué)主任Karl-Peter Hopfner教授和他的同事們利用低溫電鏡技術(shù)重建出來(lái)自嗜熱毛殼菌（Chaetomium thermophilum）的在核小體上滑動(dòng)的染色質(zhì)重塑蛋白INO80（由15個(gè)亞基組成）結(jié)合到單個(gè)核小體上的三維結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年4月19日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Structural basis for ATP-dependent chromatin remodelling by the INO80 complex”。
通過(guò)分析這些低溫電鏡圖片中的INO80與核小體之間形成的復(fù)合物的隨機(jī)定位視圖，Hopfner和他的團(tuán)隊(duì)將拼接出這種復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)。這使得他們能夠揭示出這種染色質(zhì)重塑蛋白與纏繞在組蛋白上的DNA之間的復(fù)雜相互作用，并分析這整個(gè)分子機(jī)器如何發(fā)揮作用。
為了改變核小體的相對(duì)位置，INO80必須首先削弱核小體中的組蛋白和DNA之間的接觸。作為INO80的分子馬達(dá)亞基分段地讓雙鏈DNA從核小體上脫離下來(lái)。
這種分子馬達(dá)亞基將DNA送入核小體中。這導(dǎo)致雙鏈DNA環(huán)短暫地形成，這種雙鏈DNA環(huán)可能是核小體上復(fù)雜的染色質(zhì)重塑反應(yīng)的一種重要的中間物。一方面，這種雙鏈DNA讓一些組蛋白暴露出來(lái)，這些組蛋白能夠被其他的組蛋白替換從而形成一種不同類(lèi)型的核小體。另一方面，這種雙鏈DNAzui終通過(guò)另一種亞基，隨后INO80像棘輪那樣發(fā)揮作用，從而允許這種核小體在DNA上“移動(dòng)”。在這個(gè)拆開(kāi)過(guò)程中，INO80中的其他亞基支持和穩(wěn)定化部分裸露的核小體。
在發(fā)表在同期Nature期刊上的另一項(xiàng)研究中，英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院的Dale B. Wigley、Xiaodong Zhang和同事們呈現(xiàn)出人色質(zhì)重塑劑INO80與核小體結(jié)合在一起時(shí)的三維結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)揭示出人INO80以一種之前從未被描述過(guò)的方式與核小體相互作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年4月19日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Structure and regulation of the human INO80–nucleosome complex”。（生物谷 ）
參考資料：
Sebastian Eustermann, Kevin Schall, Dirk Kostrewa et al. Structural basis for ATP-dependent chromatin remodelling by the INO80 complex. Nature, 19 April 2018, 556:386–390, doi:10.1038/s41586-018-0029-y
Rafael Ayala, Oliver Willhoft, Ricardo J. Aramayo et al. Structure and regulation of the human INO80–nucleosome complex. Nature, 19 April 2018, 556:391–395, doi:10.1038/s41586-018-0021-6
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