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拉斯克獎(jiǎng)被譽(yù)為諾貝爾獎(jiǎng)的“風(fēng)向標(biāo)”，來(lái)自耶魯大學(xué)的Joan Argetsinger Steitz教授因其40年來(lái)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尤其是RNA生物學(xué)領(lǐng)域所發(fā)揮的領(lǐng)導(dǎo)作用而獲得了2018年拉斯克獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)特殊成就獎(jiǎng)。本文中，小編就對(duì)近期科學(xué)家們?cè)赗NA分子生物學(xué)研究領(lǐng)域取得的研究成果進(jìn)行整理，分享給大家！
【1】Nature：測(cè)量RNA速度可預(yù)測(cè)單個(gè)細(xì)胞的未來(lái)狀態(tài)和終命運(yùn)
doi：10.1038/s41586-018-0414-6
何給定器官的健康功能或引發(fā)疾病的功能障礙源于構(gòu)成該器官的單個(gè)細(xì)胞的正常行為或行為異常。
近的技術(shù)進(jìn)步使得科學(xué)家們能夠一次一個(gè)細(xì)胞地分析細(xì)胞的作用，但是這些技術(shù)僅能產(chǎn)生細(xì)胞活性的靜態(tài)快照。迄今為止，無(wú)需通過(guò)細(xì)胞凍存就可捕獲單個(gè)細(xì)胞的行為用于預(yù)測(cè)它的未來(lái)一直是無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。
如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院和卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的研究人員成功地將細(xì)胞決策作為一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程加以捕獲，在這個(gè)過(guò)程中，細(xì)胞決定著做什么和前往哪里。這種方法是一種數(shù)學(xué)模型，可用于估算RNA速度（RNA velocity）---RNA隨時(shí)間變化的速率，這種RNA速度可在以小時(shí)計(jì)的尺度上作為細(xì)胞命運(yùn)的預(yù)測(cè)因子。相關(guān)研究結(jié)果于2018年8月8日在線發(fā)表在Nature期刊上。
【2】Nature：重大進(jìn)展！揭示RNA中調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)的隱藏信號(hào)
doi：10.1038/s41586-018-0258-0
科學(xué)家們?cè)缇椭繰NA會(huì)編碼表達(dá)蛋白的指令。組成RNA的構(gòu)成單元（building block）---堿基A、U、C和G---形成了細(xì)胞中蛋白制造復(fù)合物（protein-making machinery）的藍(lán)圖。為了表達(dá)蛋白，這種復(fù)合物結(jié)合到RNA的一端上，然后沿著RNA掃描，直到它到達(dá)AUG密碼子，它是開始將遺傳密碼翻譯成蛋白的信號(hào)。
在掃描RNA中的個(gè)AUG密碼子期間，這種蛋白制造復(fù)合物經(jīng)常遇到與AUG僅相差一個(gè)堿基的位點(diǎn)（比如AUA）。有時(shí)，蛋白合成從這些替代的起始位點(diǎn)開始。然而，這種蛋白制造復(fù)合物如何選擇哪個(gè)替代位點(diǎn)來(lái)加以使用一直是個(gè)謎。
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)凱斯西儲(chǔ)大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員描述了這種蛋白制造復(fù)合物如何選擇哪些替代性起始位點(diǎn)來(lái)啟動(dòng)蛋白合成。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年7月5日的Nature期刊上。
【3】Nat Methods：開發(fā)出一種的新型定點(diǎn)RNA編輯方法，可用來(lái)替代CRISPR/Cas基因編輯方法
doi：10.1038/s41592-018-0017-z
CRISPR/Cas基因編輯工具的開發(fā)標(biāo)志著靶向改變遺傳信息取得的一次革命性進(jìn)展。它為基礎(chǔ)研究和基因修復(fù)提供了大量機(jī)會(huì)。然而，改變DNA也有風(fēng)險(xiǎn)---它所引起的任何錯(cuò)誤將永jiu性地儲(chǔ)存在基因組中，因此可能在較晚的時(shí)候給接受DNA改變的個(gè)體和他/她的后代帶來(lái)問(wèn)題。
德國(guó)蒂賓根大學(xué)跨學(xué)科生物化學(xué)研究所的Thorsten Stafforst教授及其團(tuán)隊(duì)7年來(lái)一直試圖開發(fā)出一種低風(fēng)險(xiǎn)的替代方法：在RNA水平上進(jìn)行靶向改變。這種新方法利用一種正常的細(xì)胞過(guò)程：編碼在DNA中的遺傳信息經(jīng)轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)生RNA，當(dāng)RNA不再需要時(shí)，它便被降解掉。如果改變RNA，那么初始的遺傳信息將仍然保留在DNA中。如今，在一項(xiàng)新的研究中，Stafforst團(tuán)隊(duì)能夠利用這種替代方法地和地在細(xì)胞中編輯這些RNA轉(zhuǎn)錄本。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年7月的Nature Methods期刊上。
【4】Science：RNA結(jié)構(gòu)決定著細(xì)胞中的相分離特異性
doi：10.1126/science.aar7432
生物學(xué)中長(zhǎng)期存在的一個(gè)謎團(tuán)是在一個(gè)細(xì)胞中碰撞的數(shù)百萬(wàn)個(gè)分子如何“找到”彼此并組裝成一種功能性的結(jié)構(gòu)。因此，當(dāng)2008年美國(guó)伍茲霍爾海洋生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（Marine Biological Laboratory， MBL）生理學(xué)課程的參與者意識(shí)到簡(jiǎn)單的相分離（phase separation）---如從水中分離油---可能是在細(xì)胞內(nèi)部創(chuàng)造秩序的一種重要方式時(shí)，這是一個(gè)巨大的驚喜。
雖然這個(gè)想法不是沒(méi)有爭(zhēng)議，但它已*征服了細(xì)胞生物學(xué)界。在過(guò)去的十年里，科學(xué)家們?cè)趶募?xì)菌到人類的許多細(xì)胞類型中觀察到蛋白和RNA分子凝聚成液滴（droplet）或者說(shuō)無(wú)膜凝聚物（membrane-free condensate）。他們還指出在健康細(xì)胞中形成液滴的相同蛋白能夠在神經(jīng)退行性疾病等疾病情形下發(fā)生“固化（solidfy）”。但是，是什么讓相同液滴中的某些分子聚集在一起，并將其他分子排除在外，卻一直沒(méi)有得到解釋。
【5】Nature：重大突破！從結(jié)構(gòu)上揭示RNA聚合酶III轉(zhuǎn)錄起始機(jī)制
doi：10.1038/nature25441
根據(jù)需要讀取和解析DNA密碼的機(jī)制是所有的動(dòng)物和植物所共有的，而且常常被癌癥所劫持。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自英國(guó)癌癥研究院的研究人員通過(guò)使用低溫電鏡技術(shù)（Cryo-EM），以的細(xì)節(jié)放大和捕捉這種讀取機(jī)制的圖片。這項(xiàng)關(guān)于這種分子機(jī)制如何運(yùn)行的發(fā)現(xiàn)可能為開發(fā)癌癥治療的新方法開辟新的途徑。相關(guān)研究結(jié)果于2018年1月17日在線發(fā)表在Nature期刊上。
具體而言，這些研究人員以精致的和的細(xì)節(jié)捕捉一種被稱作RNA聚合酶III（PolIII）的分子機(jī)器結(jié)合到DNA上、將它的兩條鏈分開和準(zhǔn)備轉(zhuǎn)錄DNA密碼時(shí)的圖片。
PolIII對(duì)所有真核生物（包括所有動(dòng)物和植物）中的細(xì)胞是至關(guān)重要的。在癌癥中，PolIII更加活躍，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞產(chǎn)生更多數(shù)量的它們生長(zhǎng)和增殖所需的構(gòu)成單元（building block），如組成蛋白的氨基酸，這是因?yàn)樗鼈兛焖俚厣L(zhǎng)和分裂，因此它們能夠變得極其依賴于PolIII復(fù)合物中的組分。
【6】Science：重磅！揭示環(huán)狀RNA與大腦功能存在關(guān)聯(lián)
doi：10.1126/science.aam8526
盡管上百種環(huán)狀RNA（circular RNA， circRNA）在哺乳動(dòng)物大腦中大量存在，但是一個(gè)重要的問(wèn)題仍未解決：它們實(shí)際上發(fā)揮著什么作用？在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自德國(guó)馬克斯-德?tīng)柌紖慰朔肿俞t(yī)學(xué)中心的Nikolaus Rajewsky和他的團(tuán)隊(duì)將一種circRNA與大腦功能關(guān)聯(lián)在一起。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月10日在線發(fā)表在Science期刊上。
RNA遠(yuǎn)不僅是DNA和它編碼的蛋白之間的普通信使。確實(shí)，存在幾種不同的非編碼RNA分子。它們能夠是長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）或短調(diào)節(jié)RNA（miRNA）；它們能夠干擾蛋白產(chǎn)生（siRNA）或者協(xié)助蛋白產(chǎn)生（tRNA）。在過(guò)去20年里，科學(xué)家們已發(fā)現(xiàn)了大約20種在分子微觀世界中形成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的RNA種類。在它們當(dāng)中為神秘的是circRNA，它們是一類不同尋常的RNA，這是因?yàn)樗鼈兊念^部與它們的尾部連接在一起，形成一種共價(jià)閉合環(huán)。幾十年來(lái)，circRNA被認(rèn)為是一種罕見(jiàn)的外來(lái)的RNA種類。事實(shí)上，情況剛好相反。當(dāng)前的RNA測(cè)序分析已揭示出它們是一種龐大的RNA種類，在大腦組織中高度表達(dá)。
【7】Cell：重大突破！發(fā)現(xiàn)一類新的小RNA分子保護(hù)哺乳動(dòng)物基因組
doi：10.1016/j.cell.2017.06.013
我們的基因組是雷區(qū)，散布著潛在破壞性的DNA序列，不過(guò)在這些DNA上，存在著數(shù)以十萬(wàn)計(jì)的哨兵在站崗。這些被稱作表觀遺傳標(biāo)記的哨兵在這些位點(diǎn)上附著到DNA雙螺旋上，阻止這些DNA序列發(fā)揮著它們的破壞性作用。
大約一半的人基因組由這些破壞性的DNA序列組成。它們是古老的病毒和被稱作轉(zhuǎn)座子（transposon）和逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子（retrotransposon）的寄生性序列元件在長(zhǎng)期的進(jìn)化過(guò)程中自我整合到人基因組上的。令人吃驚的是，在生命周期的兩個(gè)為關(guān)鍵的過(guò)程期間，這些哨兵被清除，讓基因組處于裸露狀態(tài)。這些哨兵會(huì)很快地回歸，但僅在表觀遺傳石板被擦干凈的一段時(shí)間之后才會(huì)回歸。
如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室（CSHL）的研究人員發(fā)現(xiàn)可能作為這些哨兵的應(yīng)急替換，突擊隊(duì)僅在這些非常毫無(wú)防備的時(shí)刻才被強(qiáng)征在整個(gè)基因組中服役。特別地，在哺乳動(dòng)物胚胎被植入母體子宮壁中之前，這些臨時(shí)的保護(hù)者在哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育的一個(gè)非常早期的期間保護(hù)它們的基因組。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年6月29日的Cell期刊上。
【8】Nature：揭示RNA剪接與衰老存在因果關(guān)聯(lián)
doi：10.1038/nature20789
衰老是多種破壞性的慢性疾病的一種關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素，但是影響細(xì)胞何時(shí)和如何快速地隨著時(shí)間的推移發(fā)生惡化的生物學(xué)因素仍然在很大程度上是未知的。如今，由美國(guó)哈佛陳曾熙公共衛(wèi)生學(xué)院（Harvard T.H. Chan School of Public Health）領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)將細(xì)胞剪接體---在一種被稱作“RNA剪接”的過(guò)程中切割和重新連接RNA分子---的一個(gè)核心組分的功能與線蟲的壽命相關(guān)聯(lián)。這一發(fā)現(xiàn)有助認(rèn)識(shí)剪接在壽命中的生物學(xué)作用，并且提示著操縱人類特定的剪接因子可能有助促進(jìn)健康老齡化（healthy aging）。相關(guān)研究結(jié)果于2016年12月5日在線發(fā)表在Nature期刊上。
由于公共衛(wèi)生取得進(jìn)展，在*過(guò)去一個(gè)世紀(jì)，預(yù)期壽命顯著增加。盡管人們一般能夠活得更長(zhǎng)，但是他們并不一定活得健康，特別是人們壽命的后十年。癌癥、心臟病和神經(jīng)退化性疾病等年齡相關(guān)疾病如今成為重要的健康負(fù)擔(dān)---一個(gè)將可能只會(huì)惡化的問(wèn)題。
機(jī)體---和細(xì)胞---為了維持年輕，它們必須也維持合適的穩(wěn)態(tài)平衡。在細(xì)胞水平上，這意味著讓生物信息從基因到RNA到蛋白的流動(dòng)保持平穩(wěn)和適當(dāng)?shù)钠胶狻?/p>
【9】Cell：科學(xué)家闡明RNA逃離細(xì)胞核后的“神秘旅程”
doi：10.1016/j.cell.2016.10.028
細(xì)胞會(huì)將其DNA牢牢鎖定到細(xì)胞核中保護(hù)起來(lái)，這就好比藏在金庫(kù)中的一個(gè)密碼一樣，然而對(duì)細(xì)胞核邊界進(jìn)行嚴(yán)格地控制或許是一件非常具有挑戰(zhàn)的事情，對(duì)于細(xì)胞來(lái)講其必須產(chǎn)生必要的蛋白質(zhì)，而基于DNA的信息有時(shí)候會(huì)以RNA分子的形式采取某種方式逃離細(xì)胞核。
近日，一項(xiàng)刊登在雜志Cell上的研究報(bào)告中，來(lái)自洛克菲勒大學(xué)的研究人員通過(guò)研究確定了細(xì)胞中“限制閘門”重要組分的結(jié)構(gòu)，該閘門能夠允許很多物質(zhì)通過(guò)，包括DNA轉(zhuǎn)錄形成的RNA遺傳信息等。
【10】Nat Biotechnol：科學(xué)家們成功繪制出單細(xì)胞中短鏈RNA分子的圖譜
doi：10.1038/nbt.3701
近日，刊登在雜志Nature Biotechnology上的一項(xiàng)研究報(bào)告中，來(lái)自瑞典卡羅琳學(xué)院的研究人員通過(guò)研究成功在單個(gè)胚胎干細(xì)胞中測(cè)定了短鏈非編碼RNA序列的數(shù)量。當(dāng)基因中的信息被使用時(shí)，比如當(dāng)其編碼蛋白質(zhì)時(shí)，首先DNA會(huì)轉(zhuǎn)錄成為信使RNA來(lái)作為蛋白質(zhì)制造的范本，我們的機(jī)體細(xì)胞中包含有大量的短鏈非編碼RNA序列，這些序列并不能制造蛋白質(zhì)，而且研究者也并不清楚這些RNA序列的功能，我們熟知的就是miRNAs了，其能夠同信使RNA相互作用，并且調(diào)節(jié)基因和細(xì)胞的功能。
這項(xiàng)研究中，研究者對(duì)單個(gè)細(xì)胞中的短鏈RNA序列圖譜進(jìn)行了繪制，此前對(duì)短鏈RNA分子的研究基于同時(shí)對(duì)許多細(xì)胞進(jìn)行分析，而這往往很難研究短鏈RNA分子的具體功能。研究者Rickard Sandberg教授說(shuō)道，我們對(duì)短鏈RNA分子僅僅局限于一般的認(rèn)識(shí)，而且我們還繪制了關(guān)于短鏈RNA分子一般機(jī)制的圖譜，但這并不能夠闡明這些分子在不同類型細(xì)胞或疾病中所扮演的角色。（生物谷）
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